Bijna alle baarmoederhalskankers worden veroorzaakt door een genitale infectie met het humaan papillomavirus (HPV). De voorloperfase van baarmoederhalskanker kan door een uitstrijkje opgespoord worden en is eenvoudig behandelbaar met een conisatie. Goed georganiseerde screenings en behandelingsprogramma’s zijn zeer effectief in het voorkomen van het squameuze cel-type van baarmoederhalskanker, dat het meest frequent voorkomt. Een aantal Europese landen zoals België heeft echter nog geen georganiseerd screeningsprogramma voor baarmoederhalsuitstrijkjes. De dekkingsgraad van de uitstrijkjes in België is dan ook een van de laagste van Europa. De cervicale screening met uitstrijkjes is ook moeilijk te implementeren op plaatsen waar minder middelen beschikbaar zijn zoals in ontwikkelingslanden, en is minder preventief tegen het adenocarcinoom, dat ontstaat uit de kliercellen van de baarmoederhals. Zowel een quadrivalent als een bivalent HPV-vaccin is momenteel in vele landen ter beschikking,ook in België.

HPV en kanker

Humane papillomavirussen zijn DNAvirussen met een bolrond eiwitkapsel, die de basale epitheelcellen (huid- en mucosacellen) infecteren. Hoogrisicogenotypes kunnen leiden tot baarmoederhalskanker, andere mucosale anogenitale kankers en sommige hoofd- en halskankers. Laagrisico-genotypes kunnen enerzijds goedaardige of lagegraads- weefselveranderingen in de baarmoederhals veroorzaken, en anderzijds genitale wratten (condylomata accuminata) en juveniele of recurrente respiratoire papillomatose (epitheelgroei op de stembanden).

De meeste cervicale HPV-infecties zijn asymptomatisch en meer dan 90% van de gedetecteerde infecties verdwijnen binnen de twee jaar. De graad van bescherming na een natuurlijke infectie is niet bekend. Slechts 50 à 60% van de vrouwen ontwikkelt serumantilichamen na een HPV-infectie.
HPV-infecties in een vroeg stadium kunnen samengaan met lichte veranderingen in het epitheel. Deze veranderingen zijn opspoorbaar door screening via virologische en/of cytologische technieken, waardoor er een vroegtijdige behandeling mogelijk is. Cytologisch onderzoek van cervicale uitstrijkjes kan abnormale squameuze cellen detecteren (SIL, squameuze intraepitheliale letsels). Cervicale intraepitheliale neoplasie (CIN) is een term voor abnormaal slijmvlies in de cervix dat gedetecteerd wordt door histologisch onderzoek van cervicale biopten. De ernst van afwijkingen van het epitheel wordt onderverdeeld in graden 1 tot 3. Bij CIN 3 bedraagt het aandeel abnormale cellen de volledige dikte van het cervicale epitheel. Dezelfde graden worden gebruikt voor vaginale en vulvaire letsels (respectievelijk VaIN 1-3 en VIN 1-3). Als de virale infectie chronisch wordt, integreert het virus zich in het DNA van de gastheercel en kan het leiden tot voorloperletsels van kanker: matige of ernstige CIN (CIN 2, CIN3) of AIS (enocarcinoma in situ). Als deze onbehandeld blijven, is er een hoge kans tot het ontwikkelen van kanker in de loop van de volgende jaren.

In 2005 werden 100% van de 260.000 sterftes op wereldschaal veroorzaakt door HPV. De hoogste incidentie wordt gezien in sub-Saharisch Afrika, Melanesië, Latijns-Amerika, de Cariben, Zuid-Centraal- en Zuid-Oost-Azië. In de meeste ontwikkelde landen is de grootste economische last te wijten aan de vroege detectie en behandeling van de voorloperletsels.

Epidemiologie

Er zijn veel onderzoeken uitgevoerd naar het aandeel van de verschillende HPVgenotypes in cervicale kankers en hoogen lagegraads-SIL in de verschillende continenten van de wereld, maar er zijn enkele hiaten in de kennis over HPV in Centraal-Azië, Afrika en Oost-Europa. Met de mogelijke uitzondering van Europa bleken dezelfde acht HPV-types het meest frequent te zijn in elke bestudeerderegio. De HPV-types 16 en 18 zijn wereldwijd de meest frequente oorzaak van baarmoederhalskanker. Samen zijn zij verantwoordelijk voor 70% van alle baarmoederhalskankers. De relatieve waargenomen prevalentie van types 31, 33, 35, 45, 52 en 58 verschilt per regio. Deze types veroorzaken een veel kleinere proportie HPV-infecties en lagegraadsletsels (LSIL). In een recente meta-analyse van de distributie van HPV bij vrouwen met LSIL, waren de meest voorkomende types HPV 16 (26%), 31 (12%), 51 (11%), 53 (10%), 56 (10%), 52 (9%), 18 (9%), 66 (9%) en 58 (8%). Vele andere types werden gedetecteerd en meervoudige infecties kwamen frequnt voor.

Een genitale HPV-infectie wordt voornamelijk overgebracht door genitaal huid-op-huidcontact, meestal door seksuele betrekkingen. HPV-infectie kan op elke leeftijd voorkomen en werd reeds waargenomen bij gezonde jonge kinderen. In een cross-sectioneel onderzoek van bijna 20.000 vrouwen tussen 15 en 74 jaar oud zonder cervicale letsels, varieerde de prevalentie van HPV met een factor 10 en meer. Er is een omgekeerd evenredige relatie tussen leeftijd en HPV-prevalentie, maar in de meest verarmde regio’s bleek de prevalentie hoog bij alle leeftijdsgroepen. In sommige landen werd er een U-vormige curve van het verloop van de prevalentie volgens leeftijd waargenomen, met een eerste prevalentiepiek bij vrouwen jonger dan 30 jaar en een tweede piek tussen 55 en 64 jaar.

Een recente meta-analyse toonde aan dat bijna 40% van de vrouwen besmet met HIV en zonder cervicale cytologische abnormaliteiten, ook besmet waren met HPV. Een gelijktijdige besmetting met meerdere HPV-genotypes komt ook meer voor bij vrouwe besmet met HIV. Mannen en vrouwen besmet met HIV hebben ook een hoger risico op anale kanker geassocieerd met HPV.

Het risico op besmetting met HPV is geassocieerd met het aantal seksuele partners dat de man of vrouw gedurende zijn of haar leven heeft gehad. Een lagere HPV-prevalentie werd waargenomen bij vrouwen die regelmatig een condoom laten gebruiken door hun partner en een longitudinaal onderzoek heeft aangetoond dat consistent condoomgebruik bij Amerikaanse universiteitsstudenten beschermt tegen nieuwe HPV-infecties en de ontwikkeling van CIN-letsels. Condooms beschermen echter niet volledig tegen de overdracht.

Vaccinatie

HPV-vaccins worden bereid met lege proteïnekapsels die “virusachtige partikels” of “VLP’s” worden genoemd en zij worden aangemaakt door middel van recombinante technieken. Deze bevatten noch levende biologische stoffen noch DNA, en zijn dus nietinfecterend. Het bivalente HPV-vaccin (Cervarix®) beschermt tegen HPV 16 en 18, terwijl het quadrivalente vaccin (Gardasil®) beschermt tegen de genotypes 16, 18, 6 en 11. Klinische trials zijn voornamelijk uitgevoerd in Noord-Amerika, Latijns-Amerika en Europa maar nog niet in Afrika.

Eén maand na de derde dosis van het vaccin hebben bijna 100% van de vrouwen tussen 15 en 26 jaar opspoorbare antilichamen tegen elk genotype. Deze waarden liggen 10 tot 104 keer hoger dan bij natuurlijke infecties en de antistoftiters zijn het hoogst op jonge leeftijd, maar zelfs tot de leeftijd van 55 jaar werd een forse antistofproductie gevonden. De reactie van antilichamen tegen zowel het recombinante hepatitis B-vaccin en het quadrivalente HPV-vaccin waren gelijkaardig, of ze nu toe diend waren op hetzelfde of op verschillende tijdstippen. Onderzoeken zijn lopend om het gelijktijdig toedienen van de HPV-vaccins met het DTPvaccin en het meningokokkenvaccin te evalueren.

Voor de registratie van een vaccin, wordt CIN 2/3 of AIS aanzien als een praktisch haalbare en ethisch verantwoorde eindterm. Indien het vaccin beschermt tegen deze voorloperletsels van baarmoederhalskanker, kan men immers aannemen dat het vaccin ook baarmoederhalskanker voorkomt.

Bescherming tegen infectie en klinische gevolgen

Voor het bivalente vaccin werden de gegevens verkregen via fase II-trials, die uitgebreid genoeg zijn om de efficiëntie tegen nieuwe of chronische infectie te bepalen.28,29 Ondertussen werd van het bivalente vaccin ook de interimanalyse van de fase III-trial gepubliceerd. Voor het quadrivalente vaccin werden de gegevens verkregen uit zowel fase IIals fase III-trials die de efficiëntie tegen de klinische variabelen CIN 2/3 of AIS, genitale wratten en vaginale of vulvaire voorloperletsels hebben geëvalueerd. De eerste analyses werden uitgevoerd bij vrouwen die gevaccineerd werden volgens protocol (geen majeure afwijkingen) waarbij geen evidentie bestond van vroegere of huidige infectie door de relevante genotypes de in het vaccin werden opgenomen, tot minstens één maand na de derde dosis.

Voor beide vaccins werd een efficiëntie aangetoond van meer dan 90% tegen chronische infectie door genotypes 16 en 18, bij vrouwen die drie doses van het HPV-vaccin kregen toegediend.29, Voor het bivalente vaccin zag men geen vallen van 16/18-gerelateerde CIN 2 bij 481 gevaccineerde vrouwen en vijf gevallen van de 470 vrouwen in de placebogroep, voor een efficiëntie van 100% (95% betrouwbaarheidsinterval 7,7-100).29 Voor het quadrivalente vaccin wordt een efficiëntie van 100% gezien voor zowel CIN2/3 of AIS (95% BI 92,9-100), VIN 2/3 (95% BI 41,4-100) als VaIN2/3 (95% BI <0-100) en een efficiëntie van 98,9% voor genitale wratten (95% BI 93,7-100).

Deze HPV-vaccins zijn bedoeld om profylactisch te werken. Gegevens met betrekking tot efficiëntie, immunogeniciteit en veiligheid bij vrouwen die reeds zijn blootgesteld aan genotypes die in het vaccin zijn geïncludeerd, zijn enkel beschikbaar voor het quadrivalente vaccin. Algemeen gezien zijn er geen beschermende effecten merkbaar bij vrouwen die reeds geïnfecteerd waren door één van de vaccingenotypes vóór hun vaccinatie. Dit vormt echter een kleine groep in de totale studiepopulatie, die gemiddeld 20 jaar oud is en gemiddeld twee seksuele partners heeft. Drie kwart van de totale groep heeft bij de start van de vaccinatie nog nooit contact gehad met de vier vaccingenotypes. Wanneer men contact gehad heeft met een van de vaccingenotypes, zal men nog wel volledig beschermd zijn tegen de andere vaccingenotypes waarmee men nog niet in contact is geweest.

Bij alle vrouwen die deelnamen aan de trials (dus ook de vrouwen die niet gevaccineerd werden volgens protocol of die een vroegere of huidige HPVinfectie hadden), was de waargenomen efficiëntie tegen CIN2/3 of AIS lager dan bij vrouwen zonder HPV infectie in de voorgeschiedenis. Desondanks is het niet nodig te screenen voor HPV vóór de vaccinatie, gezien slechts een zeer klein aantal vrouwen reeds was besmet met het HPV en de HPV-screening de kostprijs nog verhoogt.

Het is wel nog nodig om de baarmoederhals te screenen met een uitstrijkje bij gevaccineerde vrouwen, want deze vrouwen hebben nog steeds een risico tot infectie met andere types van HPV die CIN-letsels en baarmoederhalskanker kunnen veroorzaken. Er wordt aangeraden dat iedere vrouw tussen 25 en 65 jaar zich minstens driejaarlijks zou aanbieden voor een baarmoederhalsuitstrijkje. Tot vandaag zijn er jaarlijks nog meer dan 700 Belgische vrouwen bij wie de diagnose van baarmoederhalskanker wordt gesteld. Een derde overlijdt door de gevolgen ervan. De meerderheid van hen heeft nooit of zeer onregelmatig een uitstrijkje laten afnemen.

Kruisbescherming tegen andere genotypes

De eerste analyses tonen aan dat er toch een mate van kruisbescherming is tegen genotypes 31 en 45, die nauw verwant zijn met respectievelijk types 16 en 18. In de opvolging van de fase II-trials van het bivalente vaccin, werd er een significante vermindering vastgesteld in de incidentie van infectie met type 45 en type 31.29 Voor het quadrivalente vaccin werd er bij de seronegatieve en HPV DNA-negatieve deelnemers aan de fase II-trial een neutralisatie gezien door serumantilichamen van HPV 18 pseudovirionen (10/10), HPV 45 pseudovirionen (6/10) en HPV 31 pseudovirionen (8/10).

Om klinisch bruikbare resultaten te bekomen, dient men aan te tonen dat de toediening van de vaccins de incidentie van aanslepende HPV-infectie en de CIN veroorzaakt door types verwant met 16 en 18, verlaagt. Voor het quadrivalente vaccin zijn momenteel gegevens beschikbaar dat het ook partieel beschermt tegen hoogrisico HPV-types die niet in het vaccin aanwezig zijn.

Duur van de bescherming

Het aantal antilichamen vermindert met ongeveer 1 log tussen de piek na de derde dosis en 18 maanden na de vaccinatie en blijft daarna stabiel. Dit is even hoog of hoger dan het aantal antilichamen na een natuurlijke infectie gedurende vijf jaar opvolging.29, De minimum drempel van serumantilichamen die bescherming biedt tegen klinische letsels is niet gekend. Een experiment bij een groep proefpersonen toont een verhoging van de titers na een extra dosis vaccin vijf jaar na de eerste vaccinatie. Dit bewijst dat het immuungeheugen na vijf jaar nog voldoende aanwezig is. Bescherming tegen chronische HPVinfectie of een combinatie van chronische infectie en alle genitale HPVziektes werd aangetoond tot vijf jaar na deelname aan fase II-trials. Followup onderzoeken zijn gepland voor beide vaccins om de duur en de mate van bescherming te bepalen voor een duurtijd van minstens 14 jaar na de derde dosis.

Bijwerkingen

Voor het quadrivalente vaccin kan men gedetailleerde gegevens over veiligheid terugvinden op www.gardasil.com.

De meest voorkomende bijwerkingen zijn pijn aan de insteekplaats, erytheem en oedeem. Deze kwamen significant meer voor bij de gevaccineerde groep dan bij de placebogroep. Een paar deelnemers (0,1%) dienden uit het onderzoek te stappen wegens nevenwerkingen. Er bleek echter geen significant verschil tussen de vaccinatiegroep en de placebogroep. Er werden ook geen teratogene effecten gezien bij vrouwen die zwanger werden tijdens de vaccinatieperiode. Het wordt wel afgeraden om te vaccineren tijdens de zwangerschap.

Kosteneffectiviteit

Kennis van de last van de ziekte, de veiligheid en de effectiviteit van het HPV-vaccin is niet voldoende om te beslissen het HPV-vaccin al dan niet te introduceren. De geschatte kosten en baten dienen vergeleken te worden met andere interventies. De grootte van de baten in een specifiek land zal afhangen van de incidentie, de sterfte en de behandelingskosten van de ziekte te wijten aan de HPV-genotypes waartegen de vaccins bescherming bieden. Ook de efficiëntie, de dekkingsgraad en de beschermingsduur zijn van belang. 91% van de op wereldschaal geschatte kankersterfte door HPV betreft sterfte door baarmoederhalskanker, en de preventie ervan is een prioriteit op wereldschaal. In landen waar de behandeling van andere HPV-geassocieerde aandoeningen (zoals genitale wratten, recurrente respiratoire papillomatose en andere kankers) duur is, kunnen er grote kostenbesparingen volgen uit het vermijden van deze aandoeningen die vooral door de HPV types 6, 11, 16 en 18 worden veroorzaakt. Bovendien is de tijd van vaccinatie tot de preventie van genitale wratten veel korter dan de tijd tot er kanker ontstaat.

In landen waar er nauwelijks of geen screening bestaat en weinig mogelijkheid tot behandeling, is het grootste voordeel van HPV-vaccinatie de mogelijke vermindering van kankersterfte omdat screening met baarmoederhalsuitstrijkjes niet mogelijk is. De eerste resultaten van kosten-effectiviteitsmodellen in landen met lage en middeninkomens suggereren dat een combinatie van vaccinatie en screening één- tot driemaal tijdens het leven kosteneffectief kan zijn in het voorkomen van baarmoederhalskanker, doch niet aan de huidige kostprijzen van de vaccins. Verder onderzoek is nodig om deze bevinding te evalueren in verschillende settings. Ondertussen zijn ook onderzoeken aan de gang om na te gaan of met een eenvoudiger doseringschema of andere vaccintypes, die niet koel moeten bewaard worden, niet dezelfde bescherming kan geboden worden, hetgeen kosten kan besparen.

De dekkingsgraad die mogelijk is met drie doses van het HPV-vaccin bij preadolescente meisjes is de grootste determinant van algemene effectiviteit van het vaccinatieprogramma. Onderzoek is lopend om de mogelijke toegevoegde kosten en baten te evalueren indien ook oudere vrouwen en/of mannen in het vaccinatieprogramma worden opgenomen. Er wordt verwacht dat de directe individuele bescherming vermindert bij een hogere leeftijd, vermits oudere vrouwen meer kans hebben op een doorgemaakte HPV-infectie in de voorgeschiedenis. Anderzijds is het onzeker of de natuurlijke immuniteit de vrouw voldoende lang beschermt, en hoe ouder de vrouw is, hoe groter de kans is dat een HPV-infectie persisteert en aanleiding geeft tot voorloperletsels van baarmoederhalskanker.

De mogelijke baten van het vaccineren van mannen zijn directe bescherming tegen HPV-gerelateerde aandoeningen en indirecte bescherming van vrouwen door het verminderen van de overdracht van HPV. Dynamische simulatiemodellen tonen echter aan dat als een groot deel van de vrouwen bereikt kan worden, er weinig toegevoegde waarde wordt gevonden in het vaccineren van mannen. Bij een lagere dekkingsgraad kan het vaccineren van jongens bijdragen in het indijken van infectie, maar er zullen meer baten worden verkregen per extra gevaccineerd meisje dan per jongen. Implementatieonderzoeken op lange termijn zijn echter vereist om deze complexe modellen te valideren. De huidige prijs van het quadrivalente vaccin is meer dan 130 euro per dosis (met drie doses aanbevolen). Fabrikanten hebben verklaard hun prijs te willen aanpassen aan landen met een verschillende economische situatie. De kostprijs van een vaccin is een grote determinant bij de afweging van kosten van eender welk vaccinatieprogramma. De toedieningskosten zijn waarschnlijk hoger dan bij traditionele vaccins, gezien slechts weinig landen een algemeen gezondheidszorgprogramma bieden aan pre-adolescenten.

In België is zowel het quadrivalente (Gardasil®) als het bivalente vaccin (Cervarix®) op de markt. Momenteel wordt Gardasil® terugbetaald voor gebruik bij meisjes van 12 tot en met 15 jaar. Voor de meisjes van 16 tot 19 jaar voorzien de meeste mutualiteiten een gedeeltelijke terugbetaling. Verwacht wordt dat ook Cervarix® binnenkort terugbetaald wordt.

Rol van de vroedvrouw

Het is noodzakelijk dat iedereen, jonge meisjes en jongens maar ook hun ouders overtuigd worden van het belang van HPV-vaccinatie. Door hun kennis van zaken en de lage drempel kunnen vroedvrouwen hierin een belangrijke bijdrage leveren. De voorlichting omtrent HPV-vaccinatie kadert best in een algemene voorlichting over de preventie van SOA en het correcte gebruik van contraceptie. Bijzondere aandacht dient besteed te worden aan het feit dat condooms geen bescherming bieden tegen HPV. Daarnaast dient het belang van de screening via een driejaarlijks uitstrijkje zeker benadrukt te worden.

Besluit

In ontwikkelingslanden is baarmoederhalskanker de grootste oorzaak van kankersterfte bij vrouwen, en 91% van de op wereldschaal geschatte kankersterfte door HPV is sterfte door baarmoederhalskanker. De beschikbare HPV-vaccins zijn zeer effectief in het voorkomen van infectie en ziekte van de baarmoederhals, vagina en vulva gerelateerd aan de vaccin-specifieke genotypes bij vrouwen waarbij geen infectie werd vastgesteld. De bescherming duurt minstens vijf jaar. Er zijn nog geen gegevens beschikbaar over de veiligheid en efficiëntie van HPV-vaccins in Afrika, noch bij populaties met een hoge HIV-prevalentie. HPV-vaccins reduceren het risico op baarmoederhalskanker maar elimineren het niet. Screeningsprogramma’s zullen belangrijke interventies blijven zelfs na de introductie van HPV-vaccinatie, hoewel de procedures van screening misschien dienen aangepast te worden. De voornaamste doelgroep voor HPV-vaccinatie zijn meisjes in hun pre-adolescentie en vrouwen vóór hun eerste seksuele contact, maar de kosteneffectiviteit bij andere groepen dient nog nagegaan te worden. Uit de fase III-onderzoeken van de HPV-vaccins blijkt dat van de seksueel actieve vrouwen slechts minder dan 0,5% geen voordeel meer kan verwachten van de vaccinatie omdat er reeds met alle HPV-vaccintypes contact geweest is vóór de vaccinatie. De bijkomende voordelen van deze vaccins zullen duidelijker worden indien men nog meer gegevens heeft over de regionale en nationale variatie in epidemiologie en de natuurlijke overdrachtsweg van HPV, het mechanisme en duurtijd van de bescherming door de vaccins, de kruisbescherming en de kosteneffectiviteit van verschillende strategieën voor vaccinatie en screening. Indien het HPV-vaccin zou kunnen toegediend worden samen met andere vaccins op een vroege leeftijd (bijvoorbeeld bij aanvang van de schooltijd of misschien zelfs bij baby’s), zou de toediening veel eenvoudiger kunnen gebeuren. Op dit ogenblik mogen de HPV-vaccins niet toegediend worden onder de leeftijd van 10 jaar. Innovatieve methodes zijn noodzakelijk om de invoering van HPVvaccinatie te financieren. De mogelijke invoering van HPV-vaccinatie in de toekomst creëert mogelijkheden om gezondheidssystemen te versterken, door snel nieuwe overeenkomsten met de vaccinfirma’s te sluiten voor de toediening, de financiering en de opvolging van de vaccins.

Professor Dr. W. Poppe, gynaecoloog (specialisatie benigne gynaecologie), UZ Leuven
Dennis De Greve, vroedvrouw UZ Leuven
Siska Van Damme, vroedvrouw UZ Leuven

Bronnen

Een uitgebreide bronnenlijst kan u bij Mevr. M. Rothier opvragen: administratie@nvkvv.be.

Deze tekst is gebaseerd op de tekst van de WHO: Cutts FT, Franceschi S, Goldie S, Castellsague X, De Sanjose S, Garnett G et al. Human papillomavirus and HPV vaccines: a review. Bulletin of the World Health Organization 2007;85(9).